- 3년간 RWE 근거서 질병 진행률 70% 감소…외부 대조군 설계·바이어스 문제로 두 번째 CRL
- “무작위 대조시험 아닌 RWE 연구, 견고한 치료 효과 입증 필요”…“통계적 유의성 확보” 반박
- 희귀질환 SCA 첫 치료제 기대 무산…바이오헤이븐, 핵심 파이프라인 중심 R&D 재편 착수
[더바이오 성재준 기자] 미국 식품의약국(FDA)이 미 제약사 바이오헤이븐(Biohaven)의 희귀 신경질환 치료제 후보물질인 ‘트로릴루졸(Troriluzole, 개발코드명 BHV-4157, 예정 상품명 VYGLXIA)’에 대해 실제임상근거(RWE)의 한계를 이유로 이 회사에 보완요구서한(CRL)을 발송하면서 트로릴루졸의 신약 허가가 보류됐다.
이는 지난 2월 바카라 카지노가 트로릴루졸에 대한 신약 허가 신청(NDA)을 재접수하며 ‘우선심사(Priority Review)’ 대상으로 지정한 지 약 9개월 만이다.
바이오헤이븐은 4일(현지시간) 척수소뇌성실조증(SCA) 치료제 후보물질인 트로릴루졸의 NDA 심사와 관련해 바카라 카지노로부터 CRL을 수령했다고 밝혔다. 회사는 미국과 유럽의 자연사 데이터를 활용한 3년 간의 실제임상근거(Study 206-RWE)에서 질병 진행 속도를 50~70% 늦추는 결과를 제출했다.
하지만 바카라 카지노는 외부 대조군 연구 특성상 내재된 바이어스와 설계 한계를 이유로 허가를 보류했다. 이번 결정으로 트로릴루졸은 바카라 카지노 승인을 2차례 연속 놓치게 됐다. 바카라 카지노는 이미 지난해 7월 첫 번째 심사에서도 동일 적응증에 대한 허가를 거절한 바 있다.
Study 206-RWE에서 트로릴루졸 투여군은 질병 진행률이 50~70% 감소하고, 휠체어 의존 시점이 유의하게 지연되는 등 주요·보조 평가항목 전반에서 일관된 개선을 보였다. 또 1년 위약 대조 임상(Study-206)에서는 낙상 위험이 위약 대비 50% 이상 감소했으며, 보행 장애 및 일상 기능 저하가 완화되는 등 일관된 개선 효과를 보고했다. 장기 안전성에서도 새로운 이상반응은 보고되지 않았다.
그러나 바카라 카지노는 이번 자료가 ‘무작위 대조시험(RCT)’이 아닌 ‘실사용 데이터 기반의 외부 대조군 연구’라는 점을 문제 삼았다. 바카라 카지노는 “외부 대조군을 근거로 승인 판단을 내리기 위해서는 ‘매우 크고 견고한 치료 효과(large and robust treatment effect)’가 입증돼야 한다”고 지적했다.
바카라 카지노는 이번 CRL에서 트로릴루졸의 임상 근거에 대해 △외부 대조군의 선정 기준이 임상시험과 완전히 일치하지 않은 점 △관찰 연구 특성상 교란(confounding) 가능성이 존재하는 점 △통계분석계획(SAP)과 프로토콜의 사전 규격화가 충분하지 않았던 점 △실제임상근거(RWE) 데이터의 품질과 객관성 한계 등을 지적했다.
이에 대해 바이오헤이븐은 “바카라 카지노의 사전 검토를 거쳐 설계와 분석계획을 승인받았으며, 2개의 독립적인 외부 대조군에서도 일관된 경향이 확인됐다”며 “임상적 의미성과 통계적 유의성을 모두 확보한 결과”라고 반박했다. 회사는 조속히 바카라 카지노와 공식 회의를 열고 추가 근거 제출 및 후속 절차를 논의할 계획이다.
바이오헤이븐은 바카라 카지노의 CRL 통보 직후 연구개발(R&D) 포트폴리오 재편 계획을 발표했다. 특히 회사는 △면역글로불린A(IgA) 신병증 치료제 후보물질인 ‘BHV-1400(이하 개발코드명)’ △그레이브스병 치료제 후보물질인 ‘BHV-1300’ △Kv7 이온채널 활성제 후보물질인 ‘오파칼림(Opakalim)’ 등 3대 핵심 파이프라인에 역량을 집중할 방침이다.
이와 함께 비우선 과제는 단계적으로 지연하거나 중단하고, 연간 직접 R&D 지출을 약 60% 감축할 계획이라고 밝혔다. 바이오헤이븐은 “현재 ‘확대 접근 프로그램(Expanded Access)’을 통해 다수의 SCA 환자가 치료를 받고 있는 만큼, 바카라 카지노와 협의해 허가 재신청에 필요한 근거를 신속히 확보하겠다”고 밝혔다.
한편 트로릴루졸은 신경 전달 물질인 ‘글루타메이트(Glutamate)’의 과도한 축적을 억제해 신경세포 손상을 완화하는 기전을 갖고 있다. 이 약물이 승인될 경우 SCA 치료제로는 첫 번째 허가 사례가 될 전망이었다. SCA는 균형과 보행을 담당하는 소뇌가 점진적으로 위축되는 희귀 유전질환으로, 현재까지 승인된 치료제가 없다.