[공동 인터뷰] 김성배 서울아산병원 교수·임석아 서울대병원 교수
[더바이오 이영성 기자]다국적제약사 길리어드사이언스(Gilead Sciences)의 항체-약물 접합체(ADC) '트로델비(Trodelvy, 성분 사시투주맙 고비테칸)'가 전이성 삼중음성 유방암(TNBC) 1차 치료에서 유의미한 치료 혜택을 입증하며 치료 패러다임 전환 가능성을 열었다.
TNBC는 가장 공격적인 유형의 유방암으로, 전체 유방암의 약 15%를 차지한다. TNBC는 다른 유방암 유형에 비해 치료 옵션이 극히 제한적이다. 또한 다른 유방암 유형에 비해 재발 및 전이 위험이 높다. TNBC의 전이성 재발까지의 평균 기간은 약 2.6년으로, 다른 유방암의 5년과 비교된다. 상대적으로 5년 생존율이 훨씬 낮다.
트로델비는 암세포 표면에 발현된 Trop-2 단백질에 선택적으로 결합해 세포독성물질을 암세포 내부로 효과적으로 전달하고 정상 세포에는 영향을 최소화하는 기전을 갖고 있다. 이를 통해 치료 시작 단계부터 독성을 낮추고 치료 효과를 높일 수 있도록 개발된 약제다.
최근 미국 시카고에서 개최된 미국임상종양학회(ASCO) 연례학술대회에서 트로델비와 면역항암제 '키트루다(성분명 펨브롤리주맙)'의 병용요법을 평가한 임상3상(ASCENT-04) 연구결과가 공개됐다. 이번 연구는 PD-L1 양성(CPS≥10)이고 절제 불가능한 국소진행성 또는 전이성 TNBC 환자를 대상으로 진행됐다.
연구에 따르면, '바카라 꽁 머니' 병용요법은 중간 무진행 생존기간(mPFS)이 11.2개월(95% 신뢰 구간: 9.3-16.7)로 기존 '표준요법(키트루다+항암화학요법)'의 7.8개월(95% 신뢰 구간: 7.3-9.3)보다 길어, PFS를 통계적으로 유의미하게 개선해 1차 평가변수를 충족했다. 이번 연구 결과는 ASCO에서 'Late Breaking Abstract'로 채택됐다.
PFS의 이점은 주요 사전 정의된 하위 그룹 전반에 걸쳐 대체로 일관되게 나타났다. 또한 '바카라 꽁 머니' 병용요법(n=221)은 '키트루다+화학요법' 병용요법(n=222) 대비 질병 진행 또는 사망 위험이 35% 감소(HR: 0.65; p<0.001)해 통계적으로 유의미하고 임상적으로 의미 있는 개선을 보였다.
'바카라 꽁 머니' 병용군은 '키트루다+화학요법' 병용군보다 객관적 반응률(ORR)이 더 높았다[60% (95% 신뢰구간: 52.9–66.3) 대 53% (95% 신뢰구간: 46.4–59.9)]. 완전관해(CR) 비율은 '바카라 꽁 머니'군에서 13%, '키트루다+화학요법'군 8%였다. 특히, 반응 지속기간(Duration of Response)은 '바카라 꽁 머니' 병용군에서 유의미하게 더 길었다[16.5개월 (95% CI: 12.7–19.5) 대 9.2개월 (95% CI: 7.6–11.3)].
전체 생존율(OS)도 트로델비 병용요법에서 고무적인 경향이 관찰됐다. 다만 PFS 1차 분석 시점에서는 데이터가 아직 충분히 성숙하지 않았다. 이번 연구에서 트로델비와 키트루다의 안전성 프로파일은 각각 알려진 프로파일과 일치했다.
이번 임상 연구진인 서울대병원 혈액종양내과 임석아 교수는 ASCO 현장에서 <더바이오와 인터뷰를 통해 "12개월 시점에서 절반에 가까운 환자(48%)가 무진행 상태를 유지했고, PFS의 중앙값(mPFS)은 11.2개월이었다"며 "1년째 암 진행없이 살아있는 환자가 절반에 달한다는 것은 매우 고무적인 결과로, 환자 입장에서 중요한 의미를 갖는다"고 이번 데이터의 의미를 되짚었다.
임 교수는 "트로델비는 이미 면역항암제인 키트루다와 병용 시 상호 보완적인 효과가 있을 것으로 기대돼왔다"며 "ADC가 암세포 안에서 세포독성물질을 방출하는 과정 중 면역 조절 효과가 발생하는데, 이런 상황에서 이미 면역 조절 효과가 있는 키트루다와 함께 사용하면 시너지를 낼 수 있을 것이라고 보는 것"이라고 강조했다.
이번 임상의 다른 연구진인 김성배 서울아산병원 종양내과 교수에 따르면, 이번 연구는 대조군에서 치료받다가 암이 진행된 경우 다른 치료제로 전환해 후속 치료를 진행하는 것이 허용됐다. 이에 '키트루다+항암화학요법'을 투여받던 환자 중 43%가 질병 진행 후 트로델비 치료를 받을 수 있도록 했다.
김 교수는 "즉, 2차 치료를 받은 환자 중 81%가 트로델비 단독요법으로 치료를 이어간 것인데, 그럼에도 '바카라 꽁 머니' 병용요법의 OS 개선 경향이 관찰되고 있어, 앞으로 장기 추적 관찰을 통해 이 효과가 더욱 뚜렷하게 드러날 것으로 기대된다"고 덧붙였다.
임 교수 역시 OS 개선에 대한 기대감을 내비쳤다.
임 교수는 향후 OS 데이터가 추가로 발표되면 '바카라 꽁 머니' 병용요법의 1차 치료 도입이 가속화될 것이라고 예상했다.
임 교수는 "mPFS에서 3개월 이상의 유의미한 차이가 확인됐다는 것은 OS 개선으로도 이어질 수 있음을 의미하는 중요한 지표이기 때문에 향후 '바카라 꽁 머니' 병용요법이 1차 치료 표준으로 자리잡을 가능성이 높다고 본다"며 "특히 PD-L1 발현이 높은(CPS≥10) 환자군에서는 이러한 경향성이 더욱 뚜렷할 것으로 기대된다"고 강조했다.
다음은 김성배 교수, 임석아 교수와의 일문일답.
- 이번 ASCENT-04 연구 결과를 계기로 '바카라 꽁 머니' 병용요법이 삼중음성 유방암 치료 패러다임을 전환할 것으로 보는가. 실제 진료 현장에서 어떻게 적용될 것으로 전망하는가.
▶(임 교수) 트로델비는 이미 여러 치료를 받은 2차 이상 전이성 삼중음성 유방암 환자에서 항암화학요법에 비해 우수한 효과를 보여준 바 있다. 또한 트로델비는 단일 약제로 투여가 가능해 치료 과정이 훨씬 간편하다는 장점이 있다. 환자 입장에서 기존의 항암화학요법 병용처럼 여러 항암제를 맞아야 하는 번거로움이 없다.
이번 ASCENT-04 연구에서는 기존의 1차 표준치료인 키트루다-항암화학요법 병용요법과 비교해 '바카라 꽁 머니' 병용요법이 PFS를 유의미하게 연장한 것으로 나타났는데, 이는 굉장히 높이 살만한 성과다. 특히 12개월 시점에서 절반에 가까운 환자(48%)가 무진행 상태를 유지했고, PFS의 중앙값(mPFS)은 11.2개월이다. 또한 삼중음성 유방암에서는 mPFS가 1년 이상 나오기 쉽지 않은 반면, 보조항암치료 후 1년 뒤 재발한 유방암 환자군만 보았을 때는 무진행생존기간이 16.6개월을 보였다. 이러한 상황에서 1년째 암의 진행 없이 살아 있는 환자가 절반에 달한다는 것은 매우 고무적인 결과로, 환자 입장에서도 중요한 의미를 지닌다.
또한 치료에 대한 반응률(ORR)도 '바카라 꽁 머니' 병용요법군에서 60%로, 대조군(53%)보다 높았고 효과도 빠르게 나타났다. 내장 기관 전이로 인해 숨이 차는 등의 증상을 겪는 환자들에게 치료 효과가 빠르게 나타난다는 것은 환자의 삶의 질도 함께 개선할 수 있다는 의미이기도 하다. 호중구감소증 등의 증상만 잘 관리한다면 결국에는 '바카라 꽁 머니' 병용요법이 전이성 삼중음성 유방암 1차 치료의 표준으로 자리잡을 것이라고 평가한다.
다만, 현재 국내에서는 기존 표준치료인 '키트루다+항암화학요법' 병용요법조차도 보험 급여가 적용되지 않는 상황으로, '바카라 꽁 머니' 병용요법이 실제 표준 치료로 활용되기까지는 시간이 더 필요할 것으로 보인다.
향후 전체생존기간(OS) 데이터가 추가로 발표되면, '바카라 꽁 머니' 병용요법의 1차 치료 도입이 더욱 가속화될 것으로 예상한다. 아직 OS 데이터가 성숙되지 않았다는 것은 추적 관찰 기간이 짧았다는 의미다. 그런데 현재까지의 데이터만으로도 2~3년 사이에 생존 곡선이 분명히 갈리는 양상이 관찰되고 있다. mPFS에서 3개월 이상의 유의미한 차이가 확인됐다는 것은 OS 개선으로도 이어질 수 있음을 의미하는 중요한 지표이기 때문에 향후 '바카라 꽁 머니' 병용요법이 1차 치료 표준으로 자리잡을 가능성이 높다고 본다. 특히 PD-L1 발현이 높은(CPS≥10) 환자군에서는 이러한 경향성이 더욱 뚜렷할 것으로 기대된다.
-ASCENT-04 연구의 mOS는 얼마나 연장될 것으로 예상하는가.
▶(임 교수) 개인적으로 2년을 넘길 것으로 예상하고, 그렇게 되길 바라고 있다. 실제로 2년 이상 별다른 문제없이 '바카라 꽁 머니' 병용요법으로 치료받고 있는 사례도 있다. 다만 공식적인 OS 데이터는 추척 관찰이 더 필요하다.
▶(김 교수) OS 개선 경향이 관찰되고 있어, 앞으로 장기 추적 관찰을 통해 이 효과가 더욱 뚜렷하게 드러날 것으로 기대된다. ORR의 경우 '바카라 꽁 머니' 병용요법군이 60%, 대조군은 53%로 언뜻 비슷해 보이기는 하지만, mDOR은 '바카라 꽁 머니' 병용요법군이 16.5개월, 대조군이 9.2개월로 두 배 가까이 차이 났다. 즉, '바카라 꽁 머니' 병용요법군에서 반응이 더 오래 유지됐다. 이러한 결과는 트로델비의 작용 기전의 차이에서 비롯된 것으로 해석된다. ADC의 작용 기전과 면역관문억제제의 기전이 시너지를 내면서 단순한 종양 크기 감소뿐 아니라 질환의 안정화 등으로도 이어진 것으로 보인다.
- 이번 임상에는 서울대병원과 서울아산병원의 국내 환자 데이터도 포함됐다. 국내 환자에서의 실제 효과는 어떠했나.
▶(임 교수) 이번 임상의 경우 국내 환자들이 활발히 참여했는데, 대조군에 배정되더라도 국내에서는 비급여로 받기 어려운 표준치료를 받을 수 있다는 이점이 있었기 때문이다. 실제로 대조군에 들어간 환자들이 일반 항암화학요법을 받는 환자보다 예후가 좋았다.
국내 환자에서도 '바카라 꽁 머니' 병용요법군에서 더 개선된 효과가 나타났다. 전체 '바카라 꽁 머니' 병용요법군의 mDOR이 16.5개월, 대조군은 9.2개월이었는데, 서울대병원 참여 환자 중 상당수가 치료 반응이 2년 이상 지속되고 있다. 대조군의 기존 임상인 'KEYNOTE-355' 연구에 따르면, 아시아 환자군에서 CPS가 높을수록 PFS와 OS가 더 긴 경향을 보였다. 이를 통해 아시아 환자들의 면역 조절 효과가 좋은 것으로 추정하고 있다. 이번 ASCENT-04에서도 비슷한 경향을 보일 것으로 예상되고 추후 아시아 환자군에 대한 하위 분석을 해봐도 좋을 것 같다.
▶(김 교수) 서울아산병원에서는 총 16명이 임상에 등록됐고, 이 중 트로델비-키트루다 병용요법군은 3명, 대조군은 13명이었다. 3명 중 1명은 2년 넘게 치료 반응이 지속되고 있으며, 환자가 기존 항암화학요법을 하던 것에 비해 좀 더 편안함을 느끼고 있다. 계속 외래를 오고 있고, 올 때마다 얼굴에 고통도 없고 편안해 보여서 만날 때마다 매우 반갑다.
또 13명 중 9명이 트로델비로 전환했고, 그 중 한 환자는 여전히 잘 지내고 있다. 1차 치료에서 사용하는 게 좋지만, 2차에서도 효과를 보이는 환자가 있는 것으로 보인다.
- ASCENT-03과 04 모두 긍정적인 결과를 보인다. 두 연구가 트로델비의 1차 치료 진입에 큰 도움이 될 것으로 예상하는가.
▶(임 교수) 그렇다. ASCENT-03은 CPS 점수가 10 미만인 환자에서 트로델비 단독요법을 평가했고, ASCENT-04는 CPS 10 이상 환자를 대상으로 '바카라 꽁 머니' 병용요법을 평가했다. CPS 점수에 따라 트로델비 단독이 적합할지, 병용이 적합할지 판단해야 하기 때문에 앞으로는 병리과와의 긴밀한 협력이 중요해질 것으로 본다.
- '바카라 꽁 머니' 병용요법이 실제 진료 현장에서 활용되기 위해 추가적으로 진행돼야 할 연구는 무엇이라고 보는가.
▶(김 교수) 국내에서는 급여를 위해선 OS 데이터를 중요하게 평가하는 경향이 있어 향후 OS 데이터를 기다려 봐야 할 것 같다. 다만 앞서 언급했듯이 이번 임상은 대조군의 치료 전환이 허용됐고, 대조군에서 트로델비로 치료를 이어나간 환자들이 상당수였기 때문에 결과 해석에 유의할 필요가 있다. 안전성 프로파일과 환자의 삶의 질에 대한 데이터 역시 후속 연구에서 확인될 것으로, ASCENT-04 임상의 앞으로의 결과가 기대된다.
▶(임 교수) 최근에는 T-DXd(트라스투주맙 데룩스테칸)가 전이성 HER2 양성 유방암의 2차, 3차 치료에서 효과를 보인데 이어, 1차 치료에도 좋은 결과가 발표됐다. 트로델비 역시 마찬가지로 전이성 삼중음성 유방암 1차 치료에서의 효과가 확인되고 있다. 뿐만 아니라 ADC와 면역항암제 병용요법은 수술 전 보조요법에서 4사이클만으로도 병리학적 관해(pCR)를 30% 이상 향상시켰다는 NeoSTAR 연구 결과가 이번 ASCO에서 발표되기도 했다. 기존 수술 전 보조요법으로 사용하던 키트루다 기반 치료는 KEYNOTE-522 연구에서 상당히 높은 독성을 보인 바 있다. 이에 수술 전 보조요법의 일부를 '바카라 꽁 머니' 병용요법으로 대체하는 임상이 조만간 시작될 예정이다. 앞으로는 기존 독성이 강했던 치료 전략을 ADC 기반으로 대체하려는 시도들이 더 활발해질 것으로 예상된다.
- ASCENT-04 임상 연구에서 아쉬운 부분이나, 더 확인이 필요했던 부분이 있다면 무엇인가.
▶(임 교수) 이번에 발표된 ASCENT-04 임상 결과는 mPFS에 대한 첫 번째 중간분석 결과다. 김성배 교수님께서 언급하신 삶의 질, 다양한 서브그룹 분석, OS 등은 모두 프로토콜상 예정되어 있는 후속 분석 계획에 포함되어 있다. 따라서 세부 데이터들은 이후 분석을 통해 점차 공개될 것으로, 그 결과를 차근차근 확인하면 될 것 같다.