- 환자 1명서 4등급 간효소 상승 확인…온라인 바카라 사이트·ATTR-PN 임상 모두 일시 중단
- 지질나노입자(LNP)로 간세포 내 유전자 교정 유도…단회 투여형 체내 편집 치료제
- 인텔리아 “안전성 검토 후 재개 방안 마련 중”…FDA 등 규제당국과 협의 착수
[더바이오 성재준 기자] 미국 유전자 편집기업인 인텔리아테라퓨틱스(Intellia Therapeutics, 이하 인텔리아)가 트랜스티레틴 아밀로이드증(ATTR) 치료제 후보물질인 ‘넥시구란 지클루메란(Nexiguran Ziclumeran, 개발코드명 NTLA-2001, 이하 넥시구란)’의 글로벌 임상3상에서 중증 간독성 반응이 보고되면서 환자 안전을 위해 모든 투약과 신규 등록을 일시 중단했다. 단회 투여‘체내(in vivo)’ 크리스퍼(CRISPR) 유전자치료제로 개발 중인 넥시구란은 이번 안전성 이슈로 인해 임상 일정 조정이 불가피해졌다.
인텔리아는 27일(현지시간) “MAGNITUDE 및 MAGNITUDE-2 임상에서 환자 1명에게서 4등급 수준의 간전이효소 상승과 총 빌리루빈 증가가 관찰돼, 프로토콜 기준에 따라 해당 임상을 잠정 중단했다”고 밝혔다.
해당 환자는 지난 9월 30일 ATTR 심근병증(온라인 바카라 사이트) 적응증 임상에서 투약을 받았으며, 현재 입원 치료 중이다. 회사는 독립 전문가 자문단과 함께 원인 규명 및 위험 완화 전략을 검토하고 있다. 인텔리아는 “환자 안전을 최우선으로 두고 글로벌 규제당국과 긴밀히 협의해 임상 재개 방안을 마련하겠다”고 덧붙였다.
인텔리아는 이번 조치로 인해 ATTR-CM 환자를 대상으로 한 임상3상(MAGNITUDE)과, ATTR 말초신경병증(ATTR-PN) 환자를 대상으로 한 임상3상(MAGNITUDE-2) 모두 환자 등록과 투약을 일시 중단했다.
인텔리아에 따르면 현재 MAGNITUDE 연구에는 ATTR-CM 환자 약 650명이, MAGNITUDE-2에는 ATTR-PN 환자 47명이 등록돼 있다. 이 중 450명 이상이 이미 넥시구란 투여를 완료한 상태다. 회사는 임상 중단 사실을 공유하기 위해 27일(현지시간) 오전 8시 30분 콘퍼런스콜을 열고 진행 상황과 대응 방안을 투자자 및 전문가들과 논의할 예정이다.
존 레너드(John Leonard) 인텔리아 최고경영자(CEO)는 “환자 안전을 최우선 가치로 두고 즉각적인 조치를 취했다”며 “해당 사례에 대한 조사를 진행하는 동안 글로벌 규제기관 및 이해관계자들과 긴밀히 협의해 재개 시점을 결정할 것”이라고 말했다.
온라인 바카라 사이트은 유전형과 야생형으로 구분되는 희귀 진행성 질환이다. 유전형의 경우 ‘TTR 유전자’ 변이로 인해 비정상적인 트랜스티레틴(TTR) 단백질이 생성되며, 이 손상된 단백질이 체내에 아밀로이드 형태로 축적돼 심장, 신경, 소화기 등 여러 조직에 손상을 일으킨다. 질환은 다발성 신경병증(온라인 바카라 사이트v-PN)이나 심부전으로 이어질 수 있는 심근병증(온라인 바카라 사이트v-CM)으로 나타날 수 있다.
넥시구란은 크리스퍼-캐스나인(CRISPR/Cas9) 기반의 유전자 교정 플랫폼을 체내에서 적용하는 차세대 치료제 후보물질이다. 지질나노입자(LNP)를 이용해 간세포에 CRISPR 시스템을 전달하고, TTR 유전자를 표적 불활성화함으로써 체내 비정상 단백질 생성을 근본적으로 차단하도록 설계됐다.
특히 1차례 정맥주사(IV)로 TTR 단백질 농도를 장기간 낮출 수 있어 현재 승인된 리보핵산 간섭(RNAi) 기반의 치료제보다 보다 근원적이고 지속적인 치료 효과가 기대된다.
앞서 진행된 임상1상 중간 결과에서 넥시구란은 단회 투여만으로 혈중 TTR 농도가 90% 이상 장기적으로 감소했다. 또 전체 환자의 81%가 심부전 바이오마커(NT-proBNP)에서, 심장 손상을 검사하는 바이오마커(hs-Troponin T)에서는 94%의 환자가 안정됐거나 개선된 효능을 보였다.
인텔리아는 이 데이터를 기반으로 온라인 바카라 사이트과 ATTR-PN 2개의 적응증에서 각각 글로벌 임상3상(MAGNITUDE, MAGNITUDE-2)을 진행하고 있다. 두 연구 모두 미국 식품의약국(FDA)으로부터 ‘희귀의약품(Orphan Drug)’과 ‘재생의학첨단치료제(RMAT)’ 지정을 받았으며, 유럽연합(EU)에서도 ‘희귀의약품’ 지위를 획득했다.
인텔리아는 미국 바이오기업인 리제네론(Regeneron Pharmaceuticals)과 공동으로 넥시구란을 개발 및 상업화하고 있으며, 이를 다중 표적 유전자 교정 치료제 포트폴리오의 핵심 파이프라인으로 육성하고 있다.
회사는 이번 간독성 사례에 대해 “현재까지 전체 투여 환자 중 단일 사례로 확인됐으며, 임상 전반의 안전성 프로파일이 재평가될 때까지 추가 투약을 잠정 중단했다”고 설명했다. 레너드 CEO는 “우선 환자의 회복이 최우선이며, 전문가 검토와 규제당국의 지침에 따라 가능한 한 조속히 임상을 재개할 수 있기를 기대한다”고 덧붙였다.